Размер шрифта:
Цвета сайта:
Изображения:
Кернинг:

ФАРМАКОГЕНЕТИКА: генетические маркеры индивидуальных реакций на медикаменты

Генетический тест выявляет риск развития токсических эффектов азатиоприна и 6-меркаптопурина

Эффективность проводимого лечения часто зависит от индивидуальных генетических особенностей пациента. Медикаменты в организме человека подвергаются изменениям, которые напрямую зависят от функционального состояния ферментов, участвующих в метаболизме лекарств. Определять функциональное состояние ферментов и прогнозировать эффективность и безопасность лечения позволяют генетические тесты.

Азатиоприн и 6-меркаптопурин – эффективные лекарственные препараты для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматологических, гастроэнтерологических, болезней крови).

Лечение азатиоприном и 6-меркаптопурином ограничено их токсичностью. Важную роль в механизме развития у пациента токсических реакций на азатиоприн и 6- меркаптопурин играет сложный метаболизм данных лекарственных веществ с участием фермента тиопуринметилтрасферазы.

Было достоверно показано, что активность тиопуринметилтрасферазы у разных людей имеет выраженные отличия, обусловленные индивидуальными особенностями гена, кодирующего этот фермент. Дефицит тиопуринметилтрасферазы обнаруживается приблизительно у 0,3% населения, умеренная активность определяется у 6–11%, а высокая активность фермента – у 89–94%. Именно у лиц с дефицитом тиопуринметилтрасферазы трансформация азатиоприна и 6- меркаптопурина в организме замедленна, что может сопровождаться тяжелыми токсическими реакциями.

К дозозависимым побочным эффектам относится нарушение работы (депрессия) костного мозга, которая наблюдается приблизительно у 2–4% пациентов и в крайне редких случаях сопровождается развитием жизнеугрожающих инфекционных осложнений.

В январе 2011 на специализированном сайте http:pharmgkb.org были опубликованы рекомендации по индивидуальному дозированию азатиоприна и 6- меркаптопурина у пациентов, в зависимости от их генотипа. Доказано, что у пациентов с разными генотипами безопасная и эффективная доза этих препаратов может отличаться в 10 раз!

В лаборатории генодиагностики «БиоЛинк» проводится фармакогенетический анализ на выявление мутаций (полиморфизмов) в генеTPMT для подбора индивидуальной дозы азатиоприна: комплекс (Мутация G460A в гене ТРМТ (генотип TPMT*3B), Мутация A719G в гене ТРМТ (генотип TPMT*3C))

Анализ рекомендован перед назначением азатиоприна и 6-меркаптопурина для определения индивидуальной дозы препарата и выполняется однократно.

Материал для исследования: венозная кровь с ЭДТА. Не обязательно сдавать кровь натощак.

____________________________________

Генетический тест на эффективность Клопидогреля (Плавикса)

Сегодня уже обоснована и доказана на практике необходимость использования фармакогенетического теста на эффективность антитромботического препарата клопидогрель (торговые названия клопидогреля: Плавикс (оригинальный препарат), Зилт и Эгитромб (аналоги Плавикса).

Клопидогрель широко используется в терапии и кардиологии, назначается пациентам, перенесшим вмешательства на коронарных артериях (установку коронарных стентов).

Чтобы препарат подействовал, в организме он должен быть метаболизирован в активную форму специальным ферментом.

Многочисленные исследования выявили, что почти 30 % людей являются носителями варианта гена, который определяет низкую активность этого фермента.

У носителей такого гена уменьшена эффективность клопидогреля (Плавикса) и повышается вероятность инфаркта и смерти после операции на коронаных артериях, несмотря на прием этого препарата.

Более того, использование клопидогреля (Плавикса) в комбинации с рядом других препаратов (в частности применяемых для лечения гастритов и язвы желудка, грибковых инфекций) - у пациентов с генетическими особенностями метаболизма приводит к практически полному исчезновению эффекта Плавикса.

Поэтому предварительное фармакогенетическое исследование при назначении препаратов клопидогреля (Плавикса) необходимо. Начиная с 2009 года Управление по контролю за пищевыми и лекарственными средствами США (FDA) обязало производителей препарата обязательно указывать необходимость генетического тестирования пациентов, принимающих Плавикс.

В чем смысл фармакогенетического теста?

Для оказания антитромбоцитарного действия клопидогрель (Плавикс) требует трансформации в активный метаболит (активации). Активируют Плавикс ферменты – цитохромы P-450 (СYP). Наличие вариантов гена, кодирующего один из этих ферментов - CYP2C19 – влияет на эффективность лекарства.

У пациентов-носителей аллеля (варианта гена) CYP2C19*1 Плавикс метаболизируется полностью и его терапевтический эффект будет достаточным.

У пациентов-носителей аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 метаболизм Плавикса ослаблен, эффект – снижен. В этой группе больных риск развития сердечнососудистых катастроф (инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, тромбоза стента после имплантации стента в коронарные артерии, риск сердечной смерти) на фоне лечения Плавиксом повышен, особенно у пациентов, перенесших чрезкожное коронарное вмешательство.

Какая тактика лечения должна быть выбрана для пациентов-носителей аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3, у которых обнаружен генетически обусловленный пониженный уровень метаболизма клопидогреля (Плавикса)?

Во-первых, эти пациенты должны избегать сочетания клопидогреля (Плавикса, Эгитромба, Зилта) с определенными препаратами. Это омепразол (Омез), циметидин, Нексиум, флуконазол (Дифлюкан), микозорал, фелбамат, флуоксетин (Прозак), Феварин, этравирин.

Во-вторых, при наблюдаемом отсутствии эффекта от стандартных доз клопидогреля и невозможности заменить его на другой препарат, лечащим врачом может быть принято решение об увеличении дозы препарата.

В-третьих, врач рассмотрит возможность применения других антиагрегантов. Наиболее корректной заменой клопидогрелю (Плавиксу, Эгитромбу, Зилту) для пациентов с генетически обусловленным низким уровнем метаболизма может служить новейший препарат Эффиент (Празугрель) выпускаемый фирмой Элли-Лили (США). Совсем скоро пройдет регистрацию и еще один «независимый от генотипа» препарат-антиагрегант - Брилинта (Тикагрелор), разработанный фирмой Астра Зенека.

Материал для исследования: венозная кровь

__________________________

Генетические анализы при лечении Варфарином

На первом месте в списке лекарственных средств, при применении которых необходимо использовать фармакогенетическое тестирование – Варфарин.

Варфарин является краеугольным камнем современной противотромботической терапии и «золотым стандартом» для профилактики тромбоэмболий у больных с мерцательной аритмией и больных с искусственными клапанами сердца, а также для длительного лечения венозных тромбозов и врожденных тромбофилий.

При известной эффективности Варфарин обладает и недостатками, ограничивающими его применение. Среди них следует упомянуть серьезные кровотечения, частота возникновения которых составляет около 1,5% в год и необходимость регулярного лабораторного контроля. На эффект Варфарина оказывают влияние т.н. модифицируемые факторы риска кровотечения (особенности питания, сопутствующие болезни, медикаментозная и гомеопатическая терапия, функциональное состояние печени, почек, сердца) и немодифицируемые (пол больных и генетически детерминированная чувствительность к Варфарину).

Зависимость оптимальной дозы варфарина от генетических факторов достигает 50%. В сравнительных исследованиях доказано, что при использовании генетического тестирования для подбора дозы Варфарина, частота нежелательных лекарственных реакций снижается в 5 раз!

Исследования показали, что суммарная недельная терапевтическая доза Варфарина у разных больных может составлять от 10 до 30 и даже 80 мг. Для выбора дозы Варфарина наибольшее значение имеет исследование двух генов (гена, отвечающего за активность метаболизма Варфарина и гена VKORC1, кодирующего молекулу-мишень варфарина витамин-К-эпоксид-редуктазу).

Доказано, что в российской и европейской популяции от 20 до 30% людей имеют «дефектные» гены, отвечающие за неадекватный эффект организма на среднюю стандартную дозу Варфарина.

Начальная (стартовая) доза Варфарина у носителей «дефектных» генов должна быть меньше стандартной нагрузочной дозы, которая, как правило, составляет 5 мг/сут. В настоящее время активно разрабатываются алгоритмы выбора начальной дозы Варфарина в зависимости от результатов фармакогенетических тестов.

Применение фармакогенетического тестирования перед назначением Варфарина придает большую уверенность врачу, повышает безопасность лечения, позволяет уже с самого начала лечения определить тактику лабораторного контроля. При этом возможно выявление больных, которым для эффективного лечения необходима доза Варфарина ниже средней и тех, кому требуется более высокая доза.

Знание врачами особенностей фармакогенетики Варфарина, регулярный лабораторный контроль показателя МНО (международное нормализованное отношение), тесное взаимодействие с пациентом могут обеспечить эффективную и безопасную антикоагулянтную терапию. Ведь несмотря на то, что разрабатываются новые классы антитромботических препаратов, Варфарин по–прежнему остается незаменимым стандартом предупреждения внутрисосудистого тромбообразования.

Материал для исследования: венозная кровь.

________________________________________

Применение фармакогенетического тестирования перед назначением препаратов 5-фторурацила (Кселода)

Прерараты на основе фторпиримидинов (наиболее популярные- 5-фторурацил и Кселода) широко используются в онкологии.

Примерно у 1% больных, принимающих  эти лекарства, развивается тяжелая острая токсическая реакция, обусловленная особенностью генотипа пациента.

Несложное генотипирование перед началом приема препарата позволит выявить больных, у которых разовьются тяжелые токсические реакции на 5-фторурацил и Кселоду, т.е. больных, которым эти препараты противопоказаны.